藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)是指為考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。由于包裝材料眾多、包裝容器的各異及被包裝制劑的不同，為方便、有效地進(jìn)行本試驗(yàn)，特制定本指導(dǎo)原則。

一、 相容性試驗(yàn)測(cè)試方法的建立

      在考察藥品包裝材料時(shí)，應(yīng)選用三批包裝材料制成的容器對(duì)擬包裝的一批藥品進(jìn)行相容性試驗(yàn)：考察藥品時(shí)，應(yīng)選用三批藥物用擬上市包裝的一批材料或容器包裝后進(jìn)行相容性試驗(yàn)。當(dāng)進(jìn)行藥品包裝材料與藥物的相容性試驗(yàn)時(shí)，可參照藥物及該包裝材料或容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立測(cè)試方法。必要時(shí)，進(jìn)行方法學(xué)的研究。

二、 相容性試驗(yàn)的條件

1、光照試驗(yàn)

采用避光或遮光包裝材料或容器包裝的藥品，應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)光照射試驗(yàn)。將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，放置10天，照照射試驗(yàn)。將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，放置10天，照度條件為：4500lx±5001x，于第5天和第10天取樣，按重點(diǎn)考察項(xiàng)目，進(jìn)行檢測(cè)。

2、加速試驗(yàn)

將供試品置于溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度為90％±10％或20％±5％的恒溫恒濕箱內(nèi)，放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6月取出，進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)溫度敏感的藥物，可在25℃±2℃、相對(duì)濕度為60％±10％條件下，放置6個(gè)月后，進(jìn)行檢測(cè)。用以預(yù)測(cè)包裝對(duì)藥物保護(hù)的有效性，推測(cè)藥物的有效期。

3、 長(zhǎng)期試驗(yàn)

將供試品置于溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度為60％±10％的恒溫恒濕箱內(nèi)，放置12個(gè)月，分別于0、3、6、9、12月取出，進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察，分別于18、24、36月取出，進(jìn)行檢測(cè)，以確定包裝對(duì)藥物有效期的影響。對(duì)溫度敏感的藥物，可在6℃±2℃條件下放置。

4、  特別要求

將供試品置于溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度為20％±5％或溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度90％±10％的條件下，放置1、2、3、6個(gè)月。本試驗(yàn)主要對(duì)象為塑料容器包裝的眼藥水、注射劑、混懸液等液體制劑及鋁塑泡罩包裝的固體制劑等，以考察水份是否會(huì)逸出或滲入包裝容器。

5、  過(guò)程要求

在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，藥物與藥品包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬實(shí)際使用狀況。如考察注射劑、軟膏劑、口服溶液劑時(shí)，包裝容器應(yīng)倒置、側(cè)放：多劑量包裝應(yīng)進(jìn)行多次開(kāi)啟。

6、   必要時(shí)應(yīng)考察使用過(guò)程的相容性。

三、 包裝材料與藥物相容性的重點(diǎn)考察項(xiàng)目

1、     包裝材料重點(diǎn)考察項(xiàng)目：

取經(jīng)過(guò)上述試驗(yàn)條件放置后的裝有藥物的三批包裝材料或容器，棄去藥物，測(cè)試包裝材料或容器中是否有藥物溶入、添加劑釋出及包裝材料是否變形、失去光澤等。

(1)   玻璃

玻璃容器常用于注射劑、片劑、口服溶液劑等劑型包裝。玻璃按材質(zhì)可分為3.3硼硅酸、中性、鈉鈣玻璃。不同成分的材質(zhì)其性能有很大差別，應(yīng)重點(diǎn)考察玻璃中堿性離子的釋放對(duì)藥液pH的影響；有害金屬元素的釋放；不同溫度(尤其冷凍干燥時(shí))、不同酸堿度條件下玻璃的脫片；含有著色劑的避光玻璃被某些波長(zhǎng)的光線(xiàn)透過(guò)，使藥物分解；玻璃對(duì)藥物的吸附以及玻璃容器的針孔、瓶口歪斜等問(wèn)題。

(2)   金屬

常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑等的包裝。應(yīng)重點(diǎn)考察藥物對(duì)金屬的腐蝕；金屬離子對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響；金屬上保護(hù)膜試驗(yàn)前后的完整性等。

(3)   塑料

塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑、滴眼劑等劑型的包裝。按材質(zhì)可分為高、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯等。應(yīng)重點(diǎn)考察水蒸氣、氧氣的滲入；水分、揮發(fā)性藥物的透出；酯溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉(zhuǎn)移；塑料對(duì)藥物的吸附；溶劑與塑料的作用；塑料中添加劑、加工時(shí)分解產(chǎn)物對(duì)藥物的影響：以及微粒，密封性等問(wèn)題。

(4)   橡膠

通常作為容器的塞、墊圈。按材質(zhì)可分為異戊二烯、鹵代丁基橡膠。鑒于橡膠配方的復(fù)雜性，應(yīng)重點(diǎn)考察其中各種添加物的溶出對(duì)藥物的作用；橡膠對(duì)藥物的吸附以及填充材料在溶液中的脫落。在進(jìn)行注射劑、粉針、口服溶液劑等試驗(yàn)時(shí)，瓶子應(yīng)倒置、側(cè)放，使藥液能充分與橡膠塞接觸。

2、原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目(見(jiàn)附表)

取經(jīng)過(guò)上述試驗(yàn)條件放置后帶包裝容器的三批藥物，取出藥物，按附表項(xiàng)目考察藥物的相容性，并觀(guān)察包裝容器。

附表      原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目

 注: 表中未列出的劑型，可參照要求制定項(xiàng)目。

藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則起草說(shuō)明

一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)的目的

藥品包裝材料對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。由于藥品包裝材料(容器)組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚猿煞值倪w移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。為此，SDA發(fā)布了《藥品包裝用材料容器管理辦法》(暫行)、 《藥品包裝、標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)管理規(guī)定》(暫行)二個(gè)局長(zhǎng)令，以切實(shí)從根本上保證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器(材料)之前，必須檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途，必須充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，評(píng)定其在長(zhǎng)期的貯存過(guò)程中，在不同環(huán)境條件下(如溫度、濕度、光線(xiàn)等)，在運(yùn)輸使用過(guò)程中(如與藥物接觸反應(yīng)、對(duì)藥物的吸附等)、容器(材料)對(duì)藥物的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需進(jìn)行相容性試驗(yàn)。

二、定義

通過(guò)對(duì)藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)進(jìn)行定義，以界定如何考察藥品包裝材料與藥物間的相互影響，并進(jìn)而進(jìn)行該試驗(yàn)。藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)提供的是一種試驗(yàn)方法，是一種試驗(yàn)信息的反映，它對(duì)于選擇適宜的包裝材料(形式)起指導(dǎo)作用。

三、相容性試驗(yàn)測(cè)試方法的建立

根據(jù)考察對(duì)象的不同，在考察藥品包裝材料時(shí)，應(yīng)選用三批包裝材料制成的容器對(duì)擬包裝的一批藥品進(jìn)行相容性試驗(yàn)；考察藥品時(shí)，應(yīng)選用三批藥物用擬上市包裝的一批材料或容器包裝后進(jìn)行相容性試驗(yàn)。必要時(shí)，進(jìn)行方法學(xué)的研究。

四、藥用包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)的基本內(nèi)容，應(yīng)包含以下二個(gè)部分：

1、試驗(yàn)條件

本試驗(yàn)是在較激烈的條件下進(jìn)行，以探討藥物固有的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑、 降解產(chǎn)物以發(fā)生物質(zhì)遷移的途徑與遷移物質(zhì)， 為藥物生產(chǎn)工藝、包裝材料的選擇、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)的依據(jù)。

(1)強(qiáng)光照射試驗(yàn)

將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀(guān)變化。

(2)加速試驗(yàn)

此試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。將供試品置于溫度40℃±2℃ 、相對(duì)濕度為90%±10%或20%±5%的恒溫恒濕箱內(nèi)，放置6 個(gè)月，分別于0、1、2、3、6月取出，進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)溫度敏感的藥物，可在25℃±2℃ 、相對(duì)濕度為 60%±10%條件下，放置 6 個(gè)月后，進(jìn)行檢測(cè)。用以預(yù)測(cè)包裝對(duì)藥物保護(hù)性的有效性，推測(cè)藥物的有效期。

(3)長(zhǎng)期試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在藥品包裝材料、容器包裝藥物后，在模擬藥物的實(shí)際貯存的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，以考察藥用包裝材料對(duì)藥物的保護(hù)功能，確保藥物在有效期內(nèi)的質(zhì)量。

將供試品置于溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度為60%±10%的恒溫恒濕箱內(nèi)， 放置12個(gè)月，分別于 0、3、6、9、12 月取出，進(jìn)行檢測(cè)。12 個(gè)月以后，仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察，分別于 18、24、36 月取出，進(jìn)行檢測(cè)，以確定包裝對(duì)藥物有效期的影響。對(duì)溫度敏感的藥物，可在6℃±2℃條件下放置。

2、試驗(yàn)項(xiàng)目

(1)包裝材料與藥物相容性的重點(diǎn)考察項(xiàng)目

根據(jù)目前常用的藥品包裝材料包裝藥物制劑的實(shí)際情況，重點(diǎn)考察藥品包裝材料的項(xiàng)目，按材料劃分為：

玻璃：重點(diǎn)考察玻璃中堿性離子的釋放對(duì)藥液PH的影響；有害金屬元素的釋放；不同溫度(尤其冷凍干燥時(shí))、不同酸堿條件下玻璃的脫片；含有著色劑的避光玻璃被某些波長(zhǎng)的光線(xiàn)透過(guò)，使藥物分解；玻璃對(duì)藥物的吸附以及玻璃容器的針孔、瓶口歪斜等問(wèn)題。

金屬：應(yīng)重點(diǎn)考察藥物對(duì)金屬的腐蝕；金屬離子對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響；金屬上保護(hù)膜試驗(yàn)前后的完整性等。

塑料：重點(diǎn)考察水蒸氣、氧氣的滲入；水分、揮發(fā)性藥物的透出；酯溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉(zhuǎn)移；塑料對(duì)藥物的吸附；溶劑與塑料的作用；塑料中添加劑、加工時(shí)分解產(chǎn)物對(duì)藥物的影響；以及微粒、密封性等。

橡膠：重點(diǎn)考察其中各種添加物的溶出對(duì)藥物的作用；橡膠對(duì)藥物的吸附以及填充材料在溶液中的脫落。

(2)原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目

考察原料藥及藥物制劑相容性試驗(yàn)的項(xiàng)目，是在參照中華人民共和國(guó)藥典 2000 年版穩(wěn)定性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合部分包裝材料的項(xiàng)目而制定。而表中未列出的劑型，可參照要求制定項(xiàng)目。